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        DMG-PEG2000在RNA藥物脂質(zhì)體中的運用

        更新時(shí)間:2022-05-05   點(diǎn)擊次數:1040次

        本篇文章我們來(lái)講一下核酸遞送類(lèi)關(guān)鍵輔料陽(yáng)離子脂質(zhì)體DMG-PEG2000在RNA藥物脂質(zhì)體中的運用。


        核酸遞送類(lèi)關(guān)鍵輔料DMG-PEG2000在方中的作用一是防止粒子間聚集,二是利用PEG2000的“隱形"作用實(shí)現長(cháng)循環(huán)及被動(dòng)靶向。那為何不用DSPE-PEG2000而是要費勁研制一個(gè)新輔料呢?根據原研公司Alnylam的研究,處方所用PEG化脂質(zhì)的類(lèi)型和數量不僅決定了脂質(zhì)體的粒徑大小,更會(huì )強烈影響基因沉默能力,明顯DSPE在這一點(diǎn)上相較于DMG-PEG2000是不具有任何優(yōu)勢的。


        DMG-PEG2000可降低脂質(zhì)體與細胞間的相互作用及吸附ApoE的能力,同時(shí),使用含有短?;湥–14的M)的聚乙二醇脂質(zhì),可在實(shí)現體內逃逸的同時(shí)快速解離,體內半衰期<30min,獲得佳的肝細胞基因沉默效果。


        核酸遞送類(lèi)關(guān)鍵輔料陽(yáng)DMG-PEG2000英文全名1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000,中文名可對應翻譯為二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000。


        它的分子式為C122H242O50,分子量2509.2(平均值),結構如下:

         

        從結構式上就能看出,該材料是通過(guò)PEG化修飾了一種短鏈脂質(zhì),C14比常見(jiàn)的DSPE-mPEG2000的C18鏈短得多,這樣直接的結果就是脂質(zhì)“錨"嵌插入脂質(zhì)膜較“淺",在體循環(huán)過(guò)程中較易脫落。而這一設計的優(yōu)勢是解決了“PEG-dilemma"。


        PEG-dilemma 主要有三點(diǎn):
        1、 PEG鏈的空間位阻作用屏蔽脂質(zhì)體與細胞膜間的相互作用,yi制靶細胞對脂質(zhì)體的攝??;
        2、 屏蔽脂質(zhì)體與內涵體膜間的相互作用,妨礙 “內涵體逃逸",導致 RNA被降解無(wú)法順利進(jìn)入細胞質(zhì);
        3、 多次注射 PEG 化脂質(zhì)體誘發(fā)免疫反應,引起加速血液清chu(ABC)現象。

        一般的解決辦法有:降低脂質(zhì)體表面PEG 的密度;使用可斷裂的 PEG-脂質(zhì)間linker,如酯鍵、腙鍵、肽鍵;使用短鏈脂質(zhì),如采用C14脂質(zhì)錨定較C18更易于 PEG 從粒子表面解離。


        另外,DMG-PEG2000的短鏈(肉豆蔻酸,C14)比長(cháng)鏈(硬脂酸,C18)半衰期小可更快降解,DMG-PEG2000可降低脂質(zhì)體與細胞間的相互作用及吸附ApoE的能力,獲得好的細胞基因沉默效果。 


        “溶酶體/內涵體逃逸"是RNA類(lèi)藥物遞送的關(guān)鍵也是難點(diǎn),藥效高低與其直接相關(guān)。使用含有短烷基鏈的聚乙二醇脂質(zhì),可在實(shí)現體內逃逸的同時(shí)快速解離,以此對抗PEG化造成的“內涵體逃逸"失敗現象。


        這也是為何DSPE-mPEG2000在化藥脂質(zhì)體中常用而核酸類(lèi)脂質(zhì)體藥物使用DMG-PEG2000的基因沉默/表達水平更高、藥效好。


        基于這樣的考慮還開(kāi)發(fā)了很多新PEG化脂質(zhì),如DMA-PEG2000、PEG2000-Ceramide-C14等,大家在科研工作中可以根據需要選用。


        | 中文名稱(chēng):DMG-PEG2000

        | 商品名:DMG-PEG2000

        | 化學(xué)名稱(chēng):1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000

        | 生產(chǎn)商:艾偉拓(上海)醫藥科技有限公司      

        | CAS號:160743-62-4

        | 分子式:C32H62O5(C2H4O)n, n≈45

        | 用途:陽(yáng)離子脂質(zhì)體

        | 性狀:白色粉末

        | 溶解性:易溶于甲醇、氯仿,部分溶于水。

        | 分子量:約2509.2

        | 保存條件:-20℃

        | 注意事項:避免與強酸、強堿、強氧化性物質(zhì)接觸

        | 貨號:002005



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