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        RNA藥物中的DMG-PEG2000有何作用?

        更新時(shí)間:2022-02-18   點(diǎn)擊次數:1343次

        近來(lái),AVT推出了自己的新產(chǎn)品DMG-PEG2000。這款隨著(zhù)mRNA疫苗的火熱研制而被大家認識的脂質(zhì)新材料迅速躥紅,許多小伙伴只知道它和DSPE-mPEG2000一樣具有長(cháng)循環(huán)作用且基因轉染效果更好,卻并不了解背后的具體原理,本期小編就給大家簡(jiǎn)單講解一下這類(lèi)以DMG-PEG2000為代表的新型PEG化脂質(zhì)的應用優(yōu)勢。

        DMG-PEG2000英文全名1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000,中文名可對應翻譯為二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000。它的分子式為C122H242O50,分子量2509.2(平均值),代表結構如下:


        DMG-PEG2000在RNA藥物脂質(zhì)體中的應用-艾偉拓(上海)醫藥科技有限公司 


        從結構式上就能看出,該材料是通過(guò)PEG化修飾了一種短鏈脂質(zhì),C14比常見(jiàn)的DSPE-mPEG2000的C18鏈短得多,這樣最直接的結果就是脂質(zhì)“錨"嵌插入脂質(zhì)膜較“淺",在體循環(huán)過(guò)程中較易脫落。而這一設計最da的優(yōu)勢是解決了“PEG-dilemma"。

        PEG-dilemma 主要有三點(diǎn):

        1、 PEG鏈的空間位阻作用屏蔽脂質(zhì)體與細胞膜間的相互作用,抑制靶細胞對脂質(zhì)體的攝??;

        2、 屏蔽脂質(zhì)體與內涵體膜間的相互作用,妨礙 “內涵體逃逸",導致 RNA被降解無(wú)法順利進(jìn)入細胞質(zhì);

        3、 多次注射 PEG 化脂質(zhì)體誘發(fā)免疫反應,引起加速血液清除(ABC)現象。一般的解決辦法有:降低脂質(zhì)體表面 PEG 的密度;使用可斷裂的 PEG-脂質(zhì)間linker,如酯鍵、腙鍵、肽鍵;使用短鏈脂質(zhì),如采用C14脂質(zhì)錨定較C18更易于 PEG 從粒子表面解離。另外,DMG-PEG2000的短鏈(肉豆蔻酸,C14)比長(cháng)鏈(硬脂酸,C18)半衰期小可更快降解,DMG-PEG2000可降低脂質(zhì)體與細胞間的相互作用及吸附ApoE的能力,獲得好的細胞基因沉默效果。

        “溶酶體/內涵體逃逸"是RNA類(lèi)藥物遞送的關(guān)鍵也是難點(diǎn),藥效高低與其直接相關(guān)。使用含有短烷基鏈的聚乙二醇脂質(zhì),可在實(shí)現體內逃逸的同時(shí)快速解離,以此對抗PEG化造成的“內涵體逃逸"失敗現象。這也是為何DSPE-mPEG2000在化藥脂質(zhì)體中常用而核酸類(lèi)脂質(zhì)體藥物使用DMG-PEG2000的基因沉默/表達水平更高、藥效好。

        基于這樣的考慮還開(kāi)發(fā)了很多新PEG化脂質(zhì),如DMA-PEG2000、PEG2000-Ceramide-C14等,大家在科研工作中可以根據需要選用。

        附幾種PEG化脂質(zhì)結構對比


        mPEG2000-DMG




        mPEG2000-C16 Ceramide




        mPEG2000-DSPE


        DMG-PEG2000在RNA藥物脂質(zhì)體中的應用-艾偉拓(上海)醫藥科技有限公司




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